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《金基研》南國/作者 楊起超 時風/編審
近年來，隨著人口老齡化趨勢加劇，醫藥行業需求剛性增長。同時，在政策支持下，創新藥物的開發持續升溫，國內醫藥市場正逐步加快由“仿制驅動”向“創新驅動”轉變。作為一家以卓越的自主研發能力為核心驅動力的創新生物醫藥企業，諾誠健華醫藥有限公司（以下簡稱“諾誠健華”）面臨良好發展環境和機遇。
在具有豐富研發、生產和商業化經驗的高素質管理團隊帶領下，諾誠健華專注于腫瘤和自身免疫性疾病等存在巨大未滿足臨床需求的領域，已構建起研產銷一體化全產業鏈模式，在全球市場內開發具有突破性潛力的同類最佳或同類首創藥物。目前，諾誠健華擁有全面的研發和商業化能力，建立了涵蓋多個極具市場前景的熱門靶點的產品管線，未來發展可期。
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一、老齡化趨勢明顯行業需求剛性增長，創新藥市場規模攀升發展前景廣闊
作為一家商業化階段的生物醫藥高科技公司，諾誠健華專注于惡性腫瘤及自身免疫性疾病治療領域的一類新藥研制，適用于治療淋巴瘤、實體瘤和自身免疫性疾病。。
隨著人口老齡化趨勢加劇以及社會醫療衛生支出持續增加，國內醫藥市場保持著穩定增長，已成為全球最大的新興醫藥市場。
在人口老齡化方面，隨著人口出生率的下降和人均壽命的不斷延長，國內進入老齡化社會。
據國家統計局數據，2017-2021年，國內60歲及以上人口分別為2.41億人、2.49億人、2.54億人、2.64億人、2.67億人，占當年度全國人口的比例分別為17.3%、17.9%、18.1%、18.7%、18.9%。
2017-2021年，國內65歲及以上人口分別為1.58億人、1.67億人、1.76億人、1.91億人、2.01億人，占當年度全國人口的比例分別為11.4%、11.9%、12.6%、13.5%、14.2%。
可見，國內人口老齡化趨勢明顯，醫藥市場面臨巨大的發展空間。
在社會醫療衛生支出方面，受益于國內經濟高速發展、人口老齡化程度提升、居民健康意識增強、國家對醫療健康行業的投入等，國內醫療衛生總費用穩步增長。
據國家統計局數據，2016-2020年，國內醫療衛生總費用分別為4.63萬億元、5.26萬億元、5.91萬億元、6.58萬億元、7.23萬億元；人均衛生費用分別為3,328.61元、3,756.72元、4,206.74元、4,669.34元、5,112.34元。
另據國家衛健委數據，2021年，全國衛生總費用初步推算為7.56萬億元，人均衛生總費用5,348.1元。
由此，國內醫藥產業的市場規模穩定增長。
據Frost&Sullivan數據，2017-2021年，國內醫藥市場規模分別為1.43萬億元、1.53萬億元、1.64萬億元、1.79萬億元、1.92萬億元。預計2022年，國內醫藥市場規模達到2.23萬億元。
需要指出的是，隨著仿制藥集中采購試點和創新藥物納入新醫保，國內醫藥市場正逐步加快由“仿制驅動”向“創新驅動”轉變。同時，政府還出臺了一系列鼓勵研發的政策，如加快藥品審批、專利保護、減稅等。在政策支持下，創新藥物的開發持續升溫，并促進創新藥物市場的增長，創新藥在醫藥市場結構的比重逐漸加大。
據Frost&Sullivan數據，2017-2021年，國內創新藥市場規模分別為7,990億元、8,515億元、9,094億元、9,639億元、10,488億元，預計2022年國內創新藥市場規模達11,484億元。
以美國、日本的市場為例，美國仿制藥占全部藥品處方量89.8%，占藥品銷售額20.8%；日本仿制藥占全部藥品處方量79.9%，占藥品銷售額15%。而國內仿制藥占全部藥品處方量95%，占藥品銷售額約40%。
比對下來，國內的仿制藥在藥品處方量、銷售額上還有將近20%的壓縮空間，而這20%的份額要讓渡給創新藥。
綜上，國內老齡化趨勢明顯，醫療衛生總費用支出穩增，國內醫藥需求剛需增長，醫藥產業的市場規模穩步提升。同時，國內醫藥市場正逐步加快由“仿制驅動”向“創新驅動”轉變，創新藥市場發展前景廣闊。
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二、聚焦抗腫瘤和自身免疫性疾病創新藥物領域，核心產品奧布替尼擁有三大獨特優勢
當前，腫瘤及免疫系統性疾病仍是全世界人類健康的重大威脅。國內目前的免疫系統性疾病的患者高達3000萬至4000萬人，肝癌患者占全球肝癌病患比例超過50%，肺癌、胃癌及其他癌癥的患者占全球患者的比例超過25%。持續增長的發病率及缺少有效的治療方式大大減少病患的存活率及降低病患的生活質量。
而諾誠健華的產品布局聚焦于具有廣闊市場空間的腫瘤與自身免疫性疾病領域，側重于構建具有協同效應的創新療法。
在抗腫瘤藥物方面，近年來，國內頒布了多項產業政策以鼓勵和支持醫藥行業，特別是研發和生產創新藥物、抗腫瘤藥物企業的發展。
據Frost&Sullivan數據，2020年，國內的抗腫瘤藥物市場以化療藥物為主導，占整體市場的63%以上。在創新藥不斷研發及上市、患者支付能力提高等多種因素驅動下，預計2030年靶向藥物治療將成為市場主導，占整體市場45%以上的份額。
從市場需求看，據Frost&Sullivan數據，2017-2021年，國內癌癥新發病人數分別為417.2萬人、428.5萬人、440.0萬人、456.9萬人、468.8萬人。受人口老齡化、環境污染，以及亞健康生活方式的普遍影響，預計到2022年國內癌癥新發病人數將進一步增長到481.0萬人。
從市場規模看，據Frost&Sullivan數據，2017-2021年，國內抗腫瘤藥物市場規模分別為1,394億元、1,575億元、1,827億元、1,975億元、2,311億元。預計2022年國內抗腫瘤藥物市場規模將達到2,549億元。
在自身免疫性疾病藥物方面，國內外的自身免疫性疾病醫療仍存在巨大未滿足需求，已上市的藥物普遍存在作用疾病不具備針對性、患者響應率低下、副作用大等問題。目前，BTK抑制劑、JAK抑制劑等新一代小分子靶向藥因為較傳統治療手段更優的臨床療效將逐步替代傳統藥物的市場地位。
基于中國龐大的人口，國內市場擁有一個龐大的自身免疫性疾病患者群。2020年，國內系統性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎和類風濕關節炎患者分別達到104萬、43萬、596萬，且逐年增加。隨著國內自身免疫性疾病診斷技術的發展和完善，未來幾年自身免疫性疾病的市場將會持續快速增長。
據Frost&Sullivan數據，2017-2021年，國內自身免疫性疾病藥物市場規模分別為17億美元、20億美元、24億美元、25億美元、31億美元。預計2022年國內自身免疫性疾病藥物市場規模將達到40億美元。
值得一提的是，諾誠健華核心產品奧布替尼是一款潛在同類最佳的高選擇性、共價不可逆的口服BTK抑制劑，獲得國家“重大新藥創制”專項支持。奧布替尼已被納入2021版《CSCO淋巴瘤診療指南》并被列為復發或難治性CLL/SLL和復發或難治性MCL治療的I級推薦方案。
與伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼等其他主要已上市BTK抑制劑相比，奧布替尼擁有三大獨特競爭優勢。
首先，在對456種激酶的KINOMEscan測定中，奧布替尼在1μM的濃度下具有更精準的BTK激酶選擇性，對其他非目標靶點抑制作用小，有效減少脫靶效應。
其次，奧布替尼更高的生物利用度，更佳的PK/PD特性，能夠實現每日一次給藥并在24小時內實現~100%的BTK靶點占有率。單劑量服用20毫克、50毫克、100毫克及200毫克的奧布替尼后，Cmax隨劑量成比例上升，表明奧布替尼具有良好的生物利用度及線性PK特征。而據相關文獻報告，伊布替尼、阿卡替尼和澤布替尼在相應劑量下的生物利用度較低。
最后，良好的安全性與有效性。
根據相關文獻報告，奧布替尼用于治療B細胞淋巴瘤的臨床試驗（包括ICP-CL-00102、ICP-CL-00103及針對其他B細胞淋巴瘤的臨床試驗）的不良事件發生率低于伊布替尼、阿卡替尼和澤布替尼，尤其是未出現與奧布替尼的使用有關的任何嚴重房顫，具有更高的安全性。
基于文獻報道的相關數據，與其他主要BTK抑制劑相比，奧布替尼在復發或難治性CLL/SLL患者及復發或難治性MCL患者中展現出更高的ORR（客觀緩解率），能夠使更廣泛的患者實現緩解并實現臨床獲益，同時，奧布替尼展現出更高的CR（完全緩解），能夠幫助患者實現更深度的緩解，且有望延長患者的生存期并提高生活質量。
值得關注的是，2021年7月，諾誠健華將奧布替尼在多發性硬化（MS）領域的全球獨家權利以及除中國（包括香港、澳門和臺灣）以外區域內的某些自身免疫性疾病領域的獨家權利授予Biogen。諾誠健華將獲得1.25億美元首付款，以及至多8.125億美元的潛在臨床開發里程碑、商業里程碑和銷售里程碑付款，另有資格獲得基于凈銷售額的分層特許權使用費。真金白銀的大額技術授權費用充分說明諾誠健華的奧布替尼在MS領域的創新實力和市場潛力。
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三、研發投入飛漲研發人員占比近半，四大核心技術平臺凸顯創新能力
醫藥行業屬技術密集型產業，創新研發是創新藥企業的發展基石和核心競爭力。
在研發投入方面，諾誠健華高度重視自主創新，并始終將自主創新作為持續投入的重點，研發投入呈逐年上漲態勢。
2019-2021年，諾誠健華的研發投入分別為2.34億元、4.23億元、7.33億元，年均復合增長率達76.89%。
到2022年上半年，諾誠健華的研發投入從2021年上半年的1.85億元增至2.74億元，主要是因為更多創新藥項目進入臨床以及開展更多三期臨床試驗。
同時，諾誠健華將自主創新作為可持續發展的引擎，已建立具備扎實專業知識的研發團隊。
截至2021年12月31日，諾誠健華已擁有346名研發人員，占員工總數的比例為49.29%。其中，核心技術人員分別為執行董事、董事會主席兼行政總裁Jisong Cui（崔霽松）；執行董事、臨床開發及注冊事務副總裁Renbin Zhao（趙仁濱）；首席技術官Xiangyang Chen（陳向陽）。
需要說明的是，諾誠健華綜合考慮相關人員的行業和研發經驗、在其核心技術開發中承擔的角色及貢獻程度等多方面因素，將對諾誠健華技術發展有突出貢獻、在主要產品研發中具有重要作用的員工認定為核心技術人員。
在新藥發現與開發方面，諾誠健華在北京、南京及廣州分別設有一流的研發中心，能夠自主開展化學、生物學、藥理學、藥代動力學、毒理和CMC研究以及藥物晶型研究與開發等工作；在臨床研究方面，諾誠健華已打造一支兼具優秀的方案設計能力、高效的執行力與監管機構溝通能力的以中美兩地為核心的臨床開發及注冊團隊。
目前，諾誠健華已建立了化合物優化平臺、藥物晶型研究平臺、轉化醫學研究平臺和難溶性藥物增溶制劑技術研發及產業化平臺四大核心技術平臺，覆蓋全研發鏈條。
化合物優化平臺用于構效關系研究，基于蛋白-藥物分子的三維晶體結構設計新的化合物，再通過警示結構排查、理化性質預測、藥代in silico評估計劃下一輪化合物的合成，加速高成藥性化合物的發現。
藥物晶型研究平臺，利用XRPD、DSC、TGA、DVS等技術進行系統的晶型和鹽型篩選，以確定具有優勢晶型的原料藥，同時建立對化合物晶型的專利保護；該平臺也用于原料藥及其制劑的晶型表征，支持穩定性研究。
轉化醫學研究平臺，利用諾誠健華完備的臨床前及臨床研發能力，圍繞生物標志物并跨學科地整合生物、藥理/臨床藥理、藥代、毒理、臨床開發等多部門發揮一體化優勢，迅速將新的臨床前候選藥物推進至臨床研究，并得到概念驗證數據，提高藥物研發效率。截至2021年12月31日，諾誠健華正在全球100多個臨床中心開展26項臨床試驗。
難溶性藥物增溶制劑技術研發及產業化平臺，通過噴霧干燥和熱熔擠出等固體分散體技術，提高藥物溶出度，從而解決當前創新藥普遍存在的制劑瓶頸問題，增加藥物成藥性。
由此，諾誠健華取得了豐碩的研發成果。
截至2021年12月31日，諾誠健華及其子公司在全球多個國家及地區（包括中國、澳洲、美國、歐盟及日本等）擁有36項對主要業務有重大影響的發明專利，其中境內專利4項，境外專利32項。
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四、持續創新打造差異化產品管線，各產品管線有序推進
依托核心技術平臺，通過持續創新，諾誠健華在血液瘤、實體瘤和自身免疫性疾病領域建立了創新性與風險高度平衡、涵蓋多個極具市場前景的熱門靶點的產品管線，各產品管線有序推進。豐富且差異化的產品管線是諾誠健華的核心競爭優勢之一。
在血液瘤方面，諾誠健華擁有BTK抑制劑奧布替尼、ICP-490(CRBN E3連接酶調節劑)和CD19抗體Tafasitamab、CD20xCD3雙特異性抗體ICP-B02、BCL2抑制劑ICP-248等具備高度差異化競爭優勢及協同效應的產品。
奧布替尼（宜諾凱?）是一款高選擇性、共價不可逆的口服BTK抑制劑，已于2020年12月獲得國家藥監局附條件批準上市用于治療復發或難治性CLL/SLL以及復發或難治性MCL。
此外，諾誠健華正在同步推進奧布替尼針對多種其他B細胞淋巴瘤的臨床試驗。其中，在國內開展的針對華氏巨球蛋白血癥(WM)已經遞交上市申請(NDA)并獲得CDE受理；在美國開展的奧布替尼治療復發/難治性MCL已進入注冊性Ⅱ期臨床，并獲得FDA授予孤兒藥資格認證和突破性療法認定。
目前，奧布替尼的安全性、耐受性及有效性正在11項針對B細胞淋巴瘤的臨床試驗（包括6項注冊性臨床試驗）中予以評估。截至2021年12月31日，已有超過500名受試者接受奧布替尼治療。
ICP-490是一款諾誠健華自主研發的新型小分子CRBN E3連接酶調節劑，計劃用于治療復發或難治性多發性骨髓瘤、DLBCL及SLE等。諾誠健華ICP-490用于治療血液瘤的IND申請于2022年4月獲得國家藥監局受理，于2022年7月獲批開展I期臨床。
Tafasitamab是一款靶向CD19的Fc結構域優化的人源化單克隆抗體。
2022年5月，Tafasitamab聯合來那度胺治療復發或難治性DLBCL獲得國家藥監局批準開展II期注冊臨床試驗。Tafasitamab聯合來那度胺已被納入2022版《CSCO淋巴瘤診療指南》，被列為治療不符合自體干細胞移植條件的復發或難治性DLBCL成人患者的II級推薦方案。Tafasitamab新藥上市申請已在香港獲受理，并將在澳門提交上市申請。截至2021年12月31日，國內尚無靶向CD19的單克隆抗體獲批上市。
ICP-B02是一款CD20xCD3雙特異性抗體，有望用于治療多種淋巴瘤。在臨床前研究中，ICP-B02展現出較強的T細胞依賴性細胞毒性活性，同時細胞因子釋放較少。諾誠健華ICP-B02的IND申請于2021年9月獲得國家藥監局批準。目前，ICP-B02在國內完成首例患者給藥，正在國內開展治療CD20+B細胞血液瘤的臨床研究。
ICP-248是一款諾誠健華自主研發的新型BCL-2選擇性抑制劑，計劃與奧布替尼聯合用于治療AML、ALL、FL、CLL、DLBCL等血液瘤，ICP-248的IND申請已于2022年7月獲受理。
在實體瘤方面，諾誠健華擁有泛FGFR抑制劑ICP-192、二代TRK抑制劑ICP-723、新型SHP2變構抑制劑ICP-189、靶向CCR8單抗ICP-B05等產品，覆蓋多種實體瘤治療機制。
ICP-192是諾誠健華自主研發的一款高選擇性、不可逆泛FGFR抑制劑，正在中美兩地開展ICP-192治療膽管癌、尿路上皮癌、頭頸癌等實體瘤的4項臨床試驗。2021年6月，ICP-192獲得FDA授予的針對膽管癌的孤兒藥資格認定。截至2021年12月31日，國內尚無泛FGFR抑制劑獲批上市。
ICP-723是諾誠健華自主研發的一款第二代泛TRK抑制劑，臨床前實驗數據顯示ICP-723能夠克服第一代TRK抑制劑的獲得性耐藥，正在中美兩地開展臨床試驗以評估對NTRK基因融合陽性實體瘤患者的初步療效。截至2021年12月31日，國內尚無泛TRK抑制劑獲批上市。
ICP-189是諾誠健華自主研發的SHP2變構抑制劑，ICP-189的IND申請于2021年10月獲得國家藥監局批準，并于2021年11月獲得FDA批準。截至2021年12月31日，全球范圍內尚無SHP2抑制劑獲批上市。
此外，諾誠健華自主研發的ICP-105是一款針對肝細胞癌的高選擇性FGFR4抑制劑，已完成ICP-105的I期臨床試驗；自主研發的ICP-033（DRR1、VEGFR抑制劑）于2021年6月獲得國家藥監局批準開展臨床試驗；ICP-B05（靶向CCR8的單克隆抗體）于2022年8月獲得國家藥監局批準開展臨床試驗；ICP-B03（具備腫瘤靶向性的IL-15前藥）計劃于2023年提交IND申請；自主研發的ICP-915（選擇性KRASG12C抑制劑）計劃于2022年下半年提交IND申請。
在自身免疫性疾病方面，諾誠健華正在開發用于治療由B細胞或T細胞功能異常所導致的自身免疫性疾病的多款產品，包括奧布替尼、ICP-332(TYK2-JH1抑制劑)和ICP-488(TYK2-JH2抑制劑)等。
鑒于奧布替尼優異的BTK激酶選擇性和良好的安全性，諾誠健華也正在探索奧布替尼用于治療自身免疫性疾病的潛力。
截至2021年12月31日，諾誠健華已啟動針對RRMS的國際多中心II期臨床試驗，已在國內開展針對ITP的IIa/IIb期臨床試驗，并已完成針對SLE的Ib/IIa期臨床試驗。截至2021年12月31日，全球范圍內尚無BTK抑制劑獲批用于治療MS或SLE。2022年3月，奧布替尼在國內獲批開展針對NMOSD的II期臨床試驗。
ICP-332是諾誠健華自主研發的高選擇性TYK2抑制劑，有望治療多種T細胞介導的自身免疫性疾病。目前，諾誠健華已完成ICP-332的I期臨床試驗，治療特應性皮炎和銀屑病的II期臨床試驗已啟動。截至2021年12月31日，全球范圍內尚無高選擇性TYK2抑制劑獲批上市。
ICP-488是一款諾誠健華自主研發的新型TYK2變構抑制劑，諾誠健華計劃將ICP-488用于治療銀屑病、炎癥性腸病等自身免疫性疾病。2022年3月，ICP-488的臨床試驗申請獲得國家藥監局批準，I期臨床已完成第一個劑量組試驗。
除單藥療法外，諾誠健華也積極挖掘在研產品與標準療法或其他療法聯合用藥的潛力。
總體而言，截至2022年7月5日，諾誠健華的核心產品之一奧布替尼獲批上市，Tafasitamab已在海南博鰲獲批作為臨床急需進口藥品使用，11款產品處于I/II/III期臨床試驗階段，5款產品處于臨床前階段，正在中國和全球進行30多項臨床試驗。同時，諾誠健華各產品管線針對不同靶點，市場競爭相對和緩，其產品管線具備差異化優勢。
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大海航行靠舵手,一個企業的創新能力，離不開管理層的素質和管理能力。諾誠健華擁有兼具國際創新視野與深刻行業洞察的創始團隊和管理團隊。
首先，諾誠健華的創始團隊已長期合作多年，彼此專業互補且配合默契，共同推進諾誠健華高效快速發展。諾誠健華的聯合創始人為Jisong Cui（崔霽松）博士和施一公博士。
Jisong Cui（崔霽松）博士曾擔任保諾科技（北京）有限公司的總經理及美國默克（Merck & Co.）的早期開發團隊的負責人；施一公博士是知名的結構生物學家，現為中國科學院院士、美國藝術與科學院外籍院士、美國國家科學院外籍院士、歐洲分子生物學組織（EMBO）外籍成員、西湖大學創始校長、清華大學生命科學學院講席教授等。
其次，諾誠健華的主要管理團隊成員擁有美國默克（Merck & Co.）、輝瑞（Pfizer Inc.）、葛蘭素史克（GlaxoSmithKline plc）、百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb Company）、強生公司（Johnson & Johnson）等大型跨國藥企的資深工作經驗，在創新藥研發、生產和商業化等各個環節為諾誠健華注入遠見卓識。
經《金基研》統計，諾誠健華的董事、監事、高級管理人員共計10人；其中,5人為博士學歷，5人為碩士學歷。諾誠健華董監高碩士及以上學歷的占比為100%。
在具有豐富研發、生產和商業化經驗的管理團隊的帶領下，諾誠健華建立了自主生產及商業化平臺，加速成長為集創新藥研發、生產和商業化于一體的綜合性生物醫藥企業。
在生產方面，諾誠健華廣州藥品生產基地商業化生產已正式獲批，從2022年6月30日起可用于生產奧布替尼片。這標志著諾誠健華正式開啟了自主生產之路，將為患者提供高品質的產品和服務。
在商業化方面，諾誠健華已建立專業的商業化團隊，包含銷售、市場、醫學事務、市場準入、渠道管理等方面。截至2021年12月31日，諾誠健華的商業化團隊已擁有超過230名人才，覆蓋全國數百家醫院，快速推動奧布替尼在B細胞淋巴瘤的市場拓展。
在營銷模式上，諾誠健華與國藥、華潤等具有GSP（藥品經營質量管理規范）資質的優質經銷商達成合作，由經銷商負責最終銷售至DTP藥房等終端客戶，同時諾誠健華也在全力推進醫院準入工作。
2020年12月25日，奧布替尼獲批上市。因商業化拓展以及納入醫保時間均晚于其他兩款BTK抑制劑，2021年國內市場，奧布替尼市場占有率為11.9%。
2021年12月，奧布替尼成功納入醫保。新版國家醫保目錄自2022年1月1日起正式執行，截至2022年7月5日，奧布替尼已納入28個省、直轄市和自治區的“雙通道”藥品管理范圍，在定點醫療機構和定點零售藥店實施統一的醫保支付政策。2022年上半年，奧布替尼實現醫保后的銷售放量同比上漲115%，患者可及性得到有力保障，市場競爭力顯著提升。
從業績情況看，2019-2021年，諾誠健華營業收入分別為124.70萬元、136.36萬元、104,303.28萬元，凈利潤分別為-21.50億元、-3.92億元、-0.65億元。
到2022年上半年，諾誠健華營業收入為2.46億元，同比增長142%；凈利潤為-2.86億元（不考慮匯率影響）。
需要說明的是，諾誠健華2021年營收大幅上漲系核心產品奧布替尼獲批上市的銷售收入疊加技術授權費用；2022年上半年營收大幅上漲主要系奧布替尼自納入新版醫保目錄以來銷售規模持續增長；其凈利潤為負主要系持續大規模的研發投入造成。
未來，諾誠健華將繼續聚焦腫瘤和自身免疫性疾病領域，穩步推進在研產品在國內及全球的臨床研究，進一步豐富在研產品儲備，全面提升研發和商業化能力，加速成長為為全世界腫瘤和自身免疫性疾病患者開發并提供創新療法的生物醫藥領導者。
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