新年伊始，輝瑞與Beam Therapeutics即宣布了一項(xiàng)重磅合作，雙方將共同開發(fā)體內(nèi)單堿基編輯產(chǎn)品用于罕見病治療。可見，業(yè)界已充分認(rèn)識(shí)到mRNA的應(yīng)用潛力，國(guó)際醫(yī)藥巨頭如輝瑞、禮來等，以及國(guó)內(nèi)較為知名的大型制藥公司如恒瑞、石藥等，都相繼開展mRNA產(chǎn)品線相關(guān)布局。

那么，Beam Therapeutics作為一家新銳公司，是如何有底氣與傳統(tǒng)國(guó)際醫(yī)藥巨頭開展合作的呢？關(guān)鍵就在于mRNA的技術(shù)平臺(tái)特質(zhì)。本文就此采訪了榮燦生物從國(guó)外知名研究機(jī)構(gòu)回國(guó)的mRNA研發(fā)專家。

mRNA技術(shù)潛在應(yīng)用范疇 來源：Nature

全球行業(yè)爭(zhēng)先布局核心技術(shù)

具備獨(dú)立自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)mRNA核心技術(shù)的公司均具備了技術(shù)平臺(tái)的特質(zhì)，這也是Moderna、BioNtech這幾家新銳Biotech公司和眾多傳統(tǒng)國(guó)際醫(yī)藥巨頭開展合作的底氣和實(shí)力之所在。

至于哪些是mRNA產(chǎn)品開發(fā)的核心技術(shù)，榮燦生物專家認(rèn)為，國(guó)內(nèi)要實(shí)現(xiàn)mRNA產(chǎn)業(yè)化，站在國(guó)際mRNA生物技術(shù)潮頭，最重要的是控制產(chǎn)品的穩(wěn)定性、安全性和轉(zhuǎn)染效率。在關(guān)鍵技術(shù)上要有突破，包括mRNA遞送載體技術(shù)、mRNA的加帽加尾、序列優(yōu)化及核酸修飾技術(shù)等。這些技術(shù)不少國(guó)外公司已經(jīng)提前布局了專利。

首先是mRNA的加帽方式，有加帽酶和共轉(zhuǎn)錄兩種方法。由于后者實(shí)現(xiàn)的工藝流程更簡(jiǎn)單、質(zhì)控更易把握，行業(yè)傾向使用這一方法，但后者的專利掌握在TriLink手中。

核酸修飾方面，國(guó)外公司及研究機(jī)構(gòu)也已筑起了較高的專利壁壘。賓夕法尼亞大學(xué)、美國(guó)NIH、Moderna、輝瑞以及BioNTech在這方面都開發(fā)出不同的專利。即使新冠疫苗研發(fā)目前獲得了該專利的豁免權(quán)，但在其他用途上，專利仍然有效。

此外，mRNA序列優(yōu)化技術(shù)雖沒有單獨(dú)的專利，但對(duì)于mRNA翻譯蛋白質(zhì)的效率以及穩(wěn)定性提高非常關(guān)鍵，是mRNA研發(fā)企業(yè)的技術(shù)核心。

mRNA序列產(chǎn)生后，LNP載體需要遞送mRNA進(jìn)入細(xì)胞并安全高效地翻譯目標(biāo)蛋白。對(duì)于mRNA研發(fā)企業(yè)而言，這可能是當(dāng)下最難解決的一個(gè)技術(shù)難題，所以全球主要的mRNA疫苗研發(fā)企業(yè)都曾使用Arbutus授權(quán)的LNP載體專利。

目前，全球行業(yè)都在mRNA這幾項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)領(lǐng)域修筑更寬的護(hù)城河。

國(guó)內(nèi)公司如何迎頭趕上

從國(guó)外mRNA企業(yè)的行動(dòng)看，各家都希望實(shí)現(xiàn)在mRNA關(guān)鍵技術(shù)上的自主可控。但國(guó)內(nèi)mRNA產(chǎn)業(yè)化起步晚，目前在遞送系統(tǒng)、核酸修飾等核心技術(shù)上具備專利的企業(yè)還很少。不過從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，中國(guó)在mRNA技術(shù)發(fā)展方面的滯后可能不會(huì)一直存在。

榮燦生物專家提到，國(guó)內(nèi)高校一直沒有停止mRNA研究，只是多數(shù)停留在實(shí)驗(yàn)室階段。但為了實(shí)現(xiàn)突破，推動(dòng)產(chǎn)學(xué)研，也有企業(yè)走出了第一步。如，榮燦生物2020年就與上海交通大學(xué)共建實(shí)驗(yàn)室，推進(jìn)mRNA研發(fā)向產(chǎn)業(yè)化方向轉(zhuǎn)化，并取得了一定成就。

國(guó)外，不少在核酸修飾、生物信息學(xué)及LNP遞送系統(tǒng)開發(fā)等有長(zhǎng)期研究積累的人才，回國(guó)或兼職。同時(shí)，國(guó)內(nèi)企業(yè)也加快核心技術(shù)布局，希望打破專利限制。榮燦mRNA研發(fā)專家下面就介紹了其公司的系列布局。

榮燦生物最大的技術(shù)優(yōu)勢(shì)在于LNP遞送載體。其有自己的LNP研發(fā)平臺(tái)，同時(shí)申請(qǐng)了多個(gè)不同的LNP專利，核心的陽離子脂質(zhì)體更是通過了全球知名知識(shí)產(chǎn)權(quán)律師事務(wù)所的全球FTO（專利自由實(shí)施）的排查。國(guó)內(nèi)知名疫苗研發(fā)企業(yè)就榮燦生物正在研發(fā)的新冠變異株疫苗使用的LNP載體的細(xì)胞安全性、轉(zhuǎn)染效率、抗體水平和中和活性進(jìn)行了第三方測(cè)試，測(cè)試結(jié)果達(dá)到了國(guó)際頭部企業(yè)輝瑞LNP載體的相關(guān)技術(shù)水準(zhǔn)。就LNP載體方面，榮燦生物已與國(guó)內(nèi)疫苗頭部研發(fā)公司建立合作。目前也有國(guó)際醫(yī)藥巨頭就載體合作、一類mRNA創(chuàng)新藥研發(fā)合作正與榮燦生物進(jìn)行接洽。

此外，榮燦生物設(shè)計(jì)了一款通用型質(zhì)粒模板。使用這一模板生成不同的mRNA，每次僅需替換編碼蛋白翻譯的序列，其他部分如5'UTR和3'UTR及Poly-A尾都可以保持不變。“這可以節(jié)約大量的時(shí)間，”榮燦生物專家提到，“該模板已被驗(yàn)證可高效表達(dá)不同的蛋白，目前公司還在針對(duì)模板的5'UTR和3'UTR部分作進(jìn)一步優(yōu)化。”

同時(shí)，榮燦生物將向mRNA序列設(shè)計(jì)及核酸修飾方面延伸技術(shù)。受訪專家提到，榮燦目前正與核苷酸原料合成企業(yè)合作，共同商討針對(duì)尿嘧啶堿基新修飾方法，以期繞開國(guó)外專利；另一方面正開展合成環(huán)狀RNA研究，這也是為避開國(guó)外專利限制。“環(huán)狀RNA不需要使用修飾的堿基就能保持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，反而使用修飾的堿基會(huì)影響蛋白翻譯效率。”今年榮燦還定立了新目標(biāo)，準(zhǔn)備開發(fā)公司內(nèi)部的mRNA序列優(yōu)化云計(jì)算平臺(tái)。

上下游配合的進(jìn)步空間

國(guó)內(nèi)mRNA研發(fā)的上下游企業(yè)也在為產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供支持。上游即核酸原料供應(yīng)商，已具備一定的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)能力。如mRNA生產(chǎn)相關(guān)酶原料制造，中國(guó)已有部分公司為國(guó)外mRNA疫苗開發(fā)提供酶原料，這意味著產(chǎn)品質(zhì)量得到認(rèn)可。對(duì)比國(guó)外原料供應(yīng)企業(yè)，中國(guó)企業(yè)具有較大成本優(yōu)勢(shì)，未來產(chǎn)量提升價(jià)格還可能進(jìn)一步降低。

但在下游企業(yè)即生產(chǎn)設(shè)備提供方面，由于國(guó)內(nèi)過去在mRNA產(chǎn)業(yè)化方面較薄弱，與國(guó)際水平還存在較大差距。國(guó)內(nèi)已有藥械企業(yè)轉(zhuǎn)向mRNA制造設(shè)備的研發(fā)生產(chǎn)，但據(jù)行業(yè)反饋，目前產(chǎn)品制造的批次差及質(zhì)量，與國(guó)際水平相比還有較大的改善空間。然而國(guó)外設(shè)備購買成本非常昂貴，等候時(shí)間較長(zhǎng)，這可能影響國(guó)內(nèi)mRNA的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。

同時(shí)，由于脂質(zhì)化合物的物化性質(zhì)以及LNP配方各異，對(duì)脂質(zhì)納米顆粒包裹mRNA的設(shè)備要求也不同，通用型設(shè)備在精度上還有很大提升空間，目前Moderna、BioNtech用的都是定制化設(shè)備。榮燦生物專家也希望國(guó)內(nèi)公司能在這類產(chǎn)業(yè)化設(shè)備、儀器的研發(fā)上多下功夫。

事實(shí)上，就國(guó)外mRNA公司的成立時(shí)間而言，國(guó)外mRNA的產(chǎn)業(yè)化也不過才十來年。因此除國(guó)際頭部公司外，國(guó)內(nèi)外大多數(shù)mRNA公司的發(fā)展應(yīng)該都還處于類似的起跑線上，如果此時(shí)國(guó)內(nèi)企業(yè)奮起直追，并不會(huì)有太多劣勢(shì)。只是中國(guó)mRNA公司需要重視源頭創(chuàng)新，提升自身科技實(shí)力，打造全產(chǎn)業(yè)鏈平臺(tái)，從而在全球mRNA競(jìng)賽中贏得一席之地，實(shí)現(xiàn)第三代生物技術(shù)彎道超車。