自2020年初全球新型冠肺炎爆發以來，mRNA（信使核糖核酸）新冠疫苗引起全世界的關注。mRNA疫苗打破了傳統的滅活、減毒疫苗的免疫激活模式，創新性地利用人體本身細胞生產抗原，以此激活特異免疫響應。mRNA疫苗具有高度有效的保護率，相較于其他創新型疫苗（如：DNA疫苗、病毒載體疫苗）具有更高的安全性，并能迅速更新迭代以應對不斷出現的變異毒株。mRNA疫苗的核心技術已逐步成為國家生物安全，國家之間生物技術競爭的焦點。

諾貝爾生理學或醫學獎獲得者托馬斯·蘇德霍夫認為，“新冠肺炎引發了一場疫苗研發革命，它徹底地改變了生物醫藥行業研發疫苗的方式。”《麻省理工科技評論》將mRNA疫苗技術評為“2021全球十大突破性技術”。而mRNA疫苗的關鍵和核心，就是LNP傳遞技術。

LNP（脂質納米粒）是目前廣泛采用的一種核酸遞送載體，通常由可電離脂質加上另外多種脂質組成。LNP可以有效包裹和保護核酸在到達靶點前維持穩定，同時能幫助其進入細胞，并在到達溶酶體前將有效成分釋放，讓核酸藥物實現一鍵通關。目前核心專利為加拿大公司Arbutus所有。

專利對LNP的保護主要有3個方面：首先是保護LNP中陽離子脂質體的化學結構，這也是LNP專利的核心；其次是保護LNP中陽離子脂質體與其他組分之間的構成比例，包括不同脂質之間的比例以及陽離子脂質體與mRNA的配比；最后專利還對LNP的用途提供保護。LNP與新化合物分子類似，專利保護期也是20年。

企業如果在沒有獲得授權的情況下使用現有的LNP技術，則需要發起專利挑戰或者在專利保護的具體范圍上做文章。但這一專利保護同樣有新穎性和實用性兩方面的要求。新穎性主要涉及陽離子脂質體的化學結構，載體組分等；實用性則體現在LNP性能上，如理化性質、傳遞效率、安全性、給藥途徑等方面。

對此，上海交通大學藥學院教授章雪晴博士在接受研發客采訪時表示，目前利用這樣的方式繞開專利的可能性已經越來越小。章博士同時也是榮燦生物和上海交通大學藥學院院企聯合實驗室的負責人。“從國外趨勢看，陽離子脂質體發明人對與其發明相關的組分配方、應用場景、給藥方式等，構筑的專利墻已經越來越嚴密，其他人很難再利用別人發現的陽離子脂質體獲得新的應用專利。”

在章雪晴博士看來，企業要想擺脫現有的LNP專利限制，只有完全原創這條道路可以選擇，即尋找全新的陽離子脂質體結構及其組分配方。但實現這一過程并不容易。

章雪晴博士從博士階段就開始從事陽離子脂質體及LNP相關的研究，至今已有十多年，但其坦言，期間收獲的能讓自己十分滿意的LNP也只有少數幾個，如在美國已經獲得PCT專利的G0-C14。她提到，其中的難點在于一個“優秀”的LNP需要同時滿足多個條件。

其中有些條件不滿足是一票否決的，比如安全性。“具備安全性是LNP篩選的首要條件，其不能對器官或細胞造成損傷，也不能影響到器官的功能，同時還要有足夠的安全使用窗口。”章雪晴博士說。

而有些條件則需要像天平那樣，小心維持好各種理化性質的平衡。章雪晴博士舉了例子，如陽離子脂質體的PKa值不能太大也不能太小，需要能讓LNP在體液環境中呈電中性，在進入細胞的過程中呈正電性，只有這樣核酸才能夠被順利遞送到細胞內；LNP的融膜性也類似，不是越高越好，如果LNP特別容易進入細胞，對細胞的刺激過于強烈，就可能會對細胞膜造成破壞，產生細胞毒性。LNP需要考慮多方面因素的平衡及相互影響。

還有些因素，則是LNP成為“優等生”的加分項。如：可靶向于特定器官或細胞，這樣就能將治療藥物帶到目的位點發揮作用，既提高靶器官的藥物濃度又能降低毒副作用；或者與抗原呈遞細胞有特別的親和力，這樣就能提高疫苗的免疫效率。此外，還有一些LNP能適用于多種給藥途徑或在完成使命后能被迅速降解，這些都是加分項。

在實際研究中，要找到一個LNP滿足上述條件，則需要大量的工作積累。尋找一個新的LNP，可能需要篩選幾百上千種的陽離子脂質，之后還要嘗試幾千甚至上萬種不同的配方，這一過程通常需要耗費數年的時間，可謂萬里挑一。

章雪晴博士提到，有些脂質納米粒LNP在細胞上表現不錯，但是在動物實驗中不盡人意；有些轉染效率不錯，毒性卻比較大；有時好不容易找到了遞送效果和安全性兼具的LNP，但可能又只適合肌肉注射，不適合局部如肺部給藥。這些都是很常見的問題。

所以她建議核酸藥物研發企業要在LNP方面提早布局，才不會受制于人或卷入官司糾紛。

以章雪晴博士作為技術領銜人的榮燦生物，核心團隊成員在公司成立以前就在LNP載體研發方面有十幾年的積累，團隊2018年組建后，又一直繼續從事LNP載體工業化研發，4年時間在動物及細胞試驗中嘗試了數千種的LNP，最終從中獲得了數個結構新穎的陽離子脂質化合物，以及安全性和傳遞效率都較好的LNP。沒有長時間科研投入和技術積累，即使是一些國際生物醫藥巨頭，至今也沒有自己的載體技術。

另外，企業要盡量根據不同的應用場景研發多個LNP品種，并為這些LNP構筑足夠堅實的專利保護墻。她亦提到榮燦目前獲得的LNP專利已全面涵蓋陽離子脂質體結構、LNP組成及其應用場景三個方面。

“我們會把LNP最有價值的應用部分先保護起來，之后再不斷向外擴充，尤其是現在還沒有被重視的應用場景，榮燦的經肺給藥LNP專利就是這樣一個例子。”章雪晴博士說，“把自己的專利保護好了，假使有一天其他人要來挑戰，我們也不用擔心了。只有真正擁有獨立自主知識產權的LNP載體核心技術，中國的mRNA藥物研發才能走向世界，真正面對歐美同行的競爭。國際化也是榮燦生物的發展目標和方向。”