最近兩個季度，亞虹醫藥專科化戰略再進一步，取得多重進展。研發方面，用于非手術治療宮頸高級別鱗狀上皮內病變（HSIL）的光動力藥械組合產品希維她?的國際多中心Ⅲ期臨床試驗達到主要研究終點，并預計2024年二季度遞交新藥上市申請；用于膀胱癌診斷及手術的藥物海克威?Ⅲ期臨床試驗達到主要研究終點，且上市申請已獲得受理；用于膀胱癌的唯施可?與PD-1抑制劑百澤安?聯合新輔助治療肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）臨床試驗完成II期臨床試驗期中分析并取得積極結果；唯施可?單藥治療未經治療的中危非肌層浸性膀胱癌（NMIBC）的III期臨床試驗處于臨床入組階段；唯施可?與化療灌注聯用用于二線治療化療灌注復發的中高危NMIBC臨床結果雖未達預期，但為后續臨床開發提供了數據支持。
商業化方面，亞虹醫藥用于晚期腎細胞癌患者的迪派特（培唑帕尼片）和另一款抗癌藥物歐優比（馬來酸奈拉替尼片）已在去年四季度貢獻收入。隨著新品種持續上市，其專科商業化道路已正式開啟。
藥企物種里有一類，擅長在細分領域做到極致，成為全球范圍內的專科藥物領導者。比如專注于皮膚科疾病治療領域的LEO Pharma和以攻克人體疼痛為己任的Grunenthal，年度營收折算人民幣后均穩超百億，市場地位穩固。亞虹醫藥是采用這類發展哲學的典型，在研管線聚焦于泌尿生殖系統腫瘤領域，謀求診療一體化和海內外市場聯動。對于立項、臨床開發和商業化的創新藥企三部曲，亞虹醫藥管理團隊有哪些獨到認知，以下稍作探究。
深眸——洞察臨床需求缺口和快速增長機遇
亞虹醫藥泌尿生殖產品管線匯總（圖一）中顯示，宮頸癌前病變和膀胱癌是重點立項領域，這種選擇與其洞察臨床需求缺口和快速增長機遇密切相關。
圖一：泌尿生殖系統產品管線
宮頸癌主要由持續的高危型HPV感染引起，特點是要經歷癌前病變，可分為宮頸低級別鱗狀上皮內病變（LSIL）和HSIL。約20%的HSIL在10年內進展為浸潤性宮頸癌，因此對HSIL的早期篩查和干預治療對于宮頸癌的防治具有重要意義。據弗若斯特沙利文預測，2020年全球和中國分別有1400萬和210萬人患有HSIL，到2030年將分別增長到1600萬和220萬。
而當前以手術治療HSIL有明顯缺點。HSIL中近三成為育齡期婦女。專家共識中推薦HSIL優先選擇宮頸切除手術治療，最常見的治療方式包括宮頸環形電切術和冷刀錐形切除術，但這兩種術式均對妊娠結局有遠期影響，尤其是增加了早產和流產風險。簡單計算，全球和中國至少分別有500萬和70萬患者，亟待無創治療方案保持宮頸結構和功能完整。盡管人群規模如此龐大，至今卻沒有非手術治療產品上市。
亞虹醫藥創始人、董事長潘柯用了個形象的比喻說明這種現象，將腫瘤患者人群比作一個漏斗，上方是早期患者，往下則是中晚期患者，新藥開發工作者容易將目光放在漏斗下方，卻忽略了漏斗上方的龐大臨床需求。而別人忽視的空白市場，正是亞虹重視的發展機遇。
希維她?是集藥物和器械為一體的光動力治療產品，通過活性氧和抗原刺激兩條途徑殺死病變細胞。其藥物活性成分是5-氨基酮戊酸己酯，被靶細胞吸收后會轉變為光敏劑并蓄積，在特定波長光照下產生大量活性氧，進而誘導病變細胞凋亡、壞死；同時，細胞在凋亡過程中釋放HPV抗原，刺激免疫系統增加T淋巴細胞水平，幫助殺死病變細胞。作為無創治療方案，希維她?進行治療時，醫生將藥物軟膏施于器械裝置上，然后將器械放在宮頸口，之后患者即可離開醫院自由活動，藥物在5小時內經病變細胞吸收代謝產生光敏劑，此時器械內置光源打開進行治療，結束后患者可自行取出裝置，依從性極好。
除了宮頸癌前病變，膀胱癌也是亞虹醫藥重點發力方向。膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一，可分為NMIBC和MIBC。參考招股說明書中數據，預計到2025年，全球和我國膀胱癌新發患者人數將分別達到64.9萬和10.2萬。處于漏斗上方的NMIBC患者占比達75%，當前標準治療手段是采用經尿道膀胱腫瘤切除術，術后須輔助以膀胱灌注藥物治療降低復發率。
NMIBC具有顯著未滿足的臨床需求。首先，無論化療灌注和BCG灌注都有嚴重尿道刺激，后者甚至可能引發全身不良反應，且灌注療程長達一年，頻繁插入導尿管導致患者疼痛、尿路感染和出血等癥狀。其次，膀胱灌注藥物失效后，如果缺乏二線治療方案，只能接受全切，長期佩戴尿袋；而目前全球僅有帕博利珠單抗獲得FDA批準用于部分原位癌（CIS）的NMIBC的二線療法，指南顯示CIS僅占NMIBC的10%。第三，目前我國臨床使用最為廣泛的白光膀胱鏡檢查有一定局限性，往往難以發現微小的乳頭狀腫瘤或者扁平的CIS，造成腫瘤漏檢導致復發風險大增；且傳統膀胱硬鏡不但舒適性差，重復使用還易出現交叉感染。
由于上述臨床缺口的存在，膀胱癌市場存在快速增長可能。據弗若斯特沙利文統計，2020年全球膀胱癌市場規模為38億美元，國內市場規模為17億人民幣，隨著滿足臨床需求缺口的新診療手段逐漸推向市場，到2030年全球膀胱癌市場規模將達到151億美元，國內市場將達到157億人民幣，CAGR分別為14.8%和28.9%。
為全面擁抱市場機遇，亞虹醫藥在膀胱癌領域的布局是診療一體化，包括診斷、治療和全病程管理。在治療方面，亞虹醫藥所開發的II型甲硫氨酰氨肽酶（MetAP2）抑制劑唯施可?不但是全球唯一在研的一線單藥口服治療NMIBC的藥物，還有聯合應用的臨床研究正在進行，包括與BCG灌注聯用治療NMIBC、以及聯用百澤安?作為MIBC術前新輔助治療，一舉三得；且下一代具有緩控釋特性的MetAP抑制劑APL-1501也已開展臨床研究。在診斷方面，亞虹醫藥通過推動新型顯影劑海克威?結合藍光膀胱鏡的國內臨床開發，未來可顯著提升膀胱癌的檢出率；同時，引入更舒適無交叉感染風險的UroViu一次性膀胱鏡系統。在全病程管理方面，亞虹醫藥自主搭建“泌醫薈”線上平臺，將線上疾病管理與線下醫院科室診療服務一體化結合。
從以上宮頸癌前病變和膀胱癌的候選診療方案可以看出，亞虹醫藥始終緊抓臨床空白點尋求突破。而當前腫瘤市場競爭態勢下，創新療法卡位戰的關鍵是臨床優勢。
卡位——臨床優勢是市場競爭根基
去年9月，希維她?的一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗達到主要研究終點，預計于今年第二季度提交NDA。此前研究數據表明，分級為CIN2的HSIL患者經希維她?最后一次治療3-6個月后，用藥組相比對照組攜帶HPV的比例極大下降。
宮頸癌前病變領域的國內外在研新藥數量均不多。開展國際多中心Ⅲ期臨床的完全無創產品僅有希維她?一款；相比國內另一款競品光動力藥物，希維她?藥物活性成分的透皮吸收性顯著更強，并適用于所有HPV亞型感染的人群，范圍更廣，且藥械一體化的設計更便于宮頸的給藥和吸收；而同樣處于III期臨床的DNA基因治療疫苗，使用時需肌肉注射，并依賴外部設備電脈沖儀進行細胞內遞送，給藥便利性較差，且臨床試驗周期較長。希維她?差異化優勢較大。
唯施可?通過抑制MetAP2靶點殺傷腫瘤細胞，核心特點是口服后快速富集于尿液，在膀胱中有較高濃度的蓄積，對正常組織影響小。在此前一項口服唯施可?單藥用于治療復發高危NMIBC的中國Ⅱ期臨床試驗中，39例化療灌注復發患者經唯施可?治療后12個月的無復發率為51.3%，顯著高于歷史研究數據中化療灌注35%的無復發率，達到了主要療效終點指標，且安全性優于化療灌注類藥物。相比之下，其他在研創新藥物幾乎都只開發針對BCG灌注復發后的二線療法，與我國行切除術后絕大多數采用化療灌注的現狀不符，唯施可?一線單藥療法在進行關鍵性臨床研究，差異化優勢明顯。
另外，23年9月，唯施可?與百澤安?聯合新輔助治療MIBC的II臨床試驗完成期中分析并取得積極結果。該項成果意義在于，當前MIBC常用化療藥物為吉西他濱+順鉑，由于膀胱癌患者可能存在腎功能不全，而順鉑主要通過腎臟代謝，約30%-50%的患者對順鉑不耐受，唯施可?給這部分人群帶來全新治療前景。
海克威?是目前全球唯一獲批的輔助膀胱癌診斷或手術的顯影劑類藥物，23年8月，海克威?國內Ⅲ期臨床試驗已達到主要研究終點。對比海克威?結合藍光膀胱鏡與傳統白光膀胱鏡，各條件下額外檢出一個病灶比例均高于20%，檢出效果存在代際差異。
在多款泌尿生殖系統腫瘤產品已取得臨床優勢并紛紛沖刺新藥上市的情況下，亞虹醫藥邁開了矩陣式商業化步伐。
蝶變——矩陣式奔赴全球視角下的商業化
23年上半年，亞虹醫藥引入了靶向藥物迪派特和歐優比。中國臨床腫瘤學會推薦迪派特作為晚期腎癌一線標準治療方案，推薦歐優比作為乳腺癌術后強化輔助治療。兩款藥物均為口服片劑且納入醫保報銷，23年已給公司帶來收入貢獻。
從宮頸癌到乳腺癌，從膀胱癌到腎癌，未來還可能滲透到其他泌尿生殖系統腫瘤，亞虹醫藥希望在目標市場行銷時形成產品矩陣，藥物品類的增加可以提升銷售收入并明顯降低邊際銷售成本。這是當下創新藥企普遍采取的市場策略，此前兩家肺癌領域靶向藥企達成推廣合作，也是為了降本增效。
此外，亞虹醫藥在研管線距離上市還有一小段路要走，而市場、銷售團隊的組建、磨合、試水也需要時間。啟動迪派特和歐優比的銷售，可以完美利用這一時期為希維她?、唯施可?、海克威?的國內上市做好充分準備。當客戶基礎建立起來，不同產品之間就可以發揮協同作用，新產品上市后立刻進入爆發期。
根據西南證券預測，希維她?治療HSIL適應癥如果獲批上市后價格為單次8000元/兩次1.6萬元，納入國家醫保目錄后價格調整為單次4000元/兩次8000元，前五年銷售收入可能分別達到0.1、3.6、7、13.4和16.7億元。為最大程度挖掘女性健康產品的商業價值，亞虹醫藥于2024年1月成立女性健康事業部。
之前已談及，希維她?和唯施可?都具有全球同類首創潛力。依托三大核心技術平臺，即靶向免疫調節正常化、前藥和精準藥物遞送和基于分子片段組裝的靶向蛋白降解，亞虹醫藥已建立起源頭創新能力，全球新項目仍在不斷產生。23年8月舉辦的半年報業績會上，潘柯直言亞虹醫藥的產品管線具有全球競爭力，未來出海將考慮以歐美市場為主。
從臨床研究地域就可看出亞虹醫藥的提前布局，希維她?擁有國際化的III期臨床數據，唯施可?與BCG灌注聯用治療NMIBC、聯用百澤安?作為MIBC術前新輔助治療均在美國進行臨床開發，新一代MetAP抑制劑APL-1501臨床一期在澳大利亞舉辦，考慮價格和人數，國際市場規模何止國內市場的十倍。亞虹醫藥現金儲備近20億元人民幣，足以支持核心管線在海外上市，高額授權交易或許也在推進中。
對于泥濘中前行的中國創新藥企們，成為默沙東、輝瑞、禮來這樣龐然巨物的夢想固然值得稱贊，但考慮當前競爭環境，先謀求在細分領域披荊斬棘更具可操作性，并且要避免PD-1免疫療法或減肥藥領域那種蜂擁而上的現象再次出現。亞虹醫藥正在以專科、專注、專業的態度聚焦自身優勢領域開疆拓土，很可能會成為突破內卷的重要范例。基于對未來發展的強烈信心，亞虹醫藥近期回購了18.28萬股股份，同時公司高層也進行了增持。
創新藥本身存在開發風險，科創板藥企在具有全球同類首創開發能力的同時也需要直面這些風險。疊加全球商業環境現實、國內經濟步入下行周期和市場悲觀情緒，醫藥板塊近期整體表現不佳在情理之中。但龐大人口基數和老齡化帶來的諸多醫療需求是客觀存在的，只要精確瞄準臨床需求缺口，能夠以數據說明臨床優勢，再輔以合適的商業化策略，未來依舊可期。
